以往的阿爾茨海默病(AD)治療藥物,如美金剛和多奈哌齊均屬于“對癥治療”藥物,都只能緩解疾病癥狀,沒有觸及AD的核心致病機(jī)制,即無法消除具有神經(jīng)毒性的淀粉樣蛋白(Aβ)。

　　而如今,已有兩款可以延緩AD病情進(jìn)展的藥物上市,一個(gè)是侖卡奈單抗,一個(gè)是多奈單抗,雖兩者都屬于“對因治療”藥物,可以延緩疾病進(jìn)展的進(jìn)程,但二者在作用機(jī)制和使用方法上有很大的不同。

　　侖卡奈單抗主要靶向的是可溶性 Aβ,除不可溶性的斑塊外,可以清除可溶性寡聚體、原纖維,從而減少大腦中的Aβ負(fù)荷,進(jìn)而延緩疾病的進(jìn)展,由于可溶性Aβ會(huì)源源不斷地生成,長期用藥是應(yīng)對這一病理過程的關(guān)鍵治療策略。而多奈單抗則靶向不可溶的Aβ 斑塊,需要通過AβPET掃描來評判患者的治療進(jìn)展,當(dāng)用于評估PET水平的CL值<11,或者連續(xù)兩次PET的CL值在11-24.1之間時(shí),患者就可以停藥。

　　我們需要明確的是:由于AD目前仍是一種無法治愈的疾病,所以需要通過長期的治療干預(yù),來延緩疾病的進(jìn)展并改善長期預(yù)后。所以本質(zhì)上AD是一種和高血壓、糖尿病類似的“慢性病”,如果沒有長期治療干預(yù),疾病就會(huì)更快進(jìn)展惡化。

　　那問題來了,既然AD是一種慢性病,需要長期治療策略,為什么多奈單抗可以停藥呢?

　　不可溶的斑塊并不是“罪魁禍?zhǔn)?rdquo;

　　多奈單抗主要靶向的是不可溶Aβ斑塊,而不可溶斑塊只是Aβ的最終產(chǎn)物,而真正對神經(jīng)元造成破壞殺傷的是Aβ沉積過程的“中間環(huán)節(jié)”,也就是可溶性的Aβ寡聚體和原纖維。

　　大家可以把可溶性Aβ想象成在大腦中四處流竄的罪犯,它會(huì)在大腦內(nèi)隨波逐流,到處作案,企圖暗殺神經(jīng)元并干擾神經(jīng)信號傳遞,引起AD癥狀。

　　當(dāng)可溶性Aβ聚集在一起,量變引起質(zhì)變,會(huì)逐漸由可溶轉(zhuǎn)向不可溶,最終被固化在患者腦內(nèi)的某處,形成斑塊沉積。

　　大家可以把這個(gè)斑塊理解成容納大量Aβ罪犯的監(jiān)獄,就算他們在這個(gè)監(jiān)獄中仍然繼續(xù)作惡多端,但基本只能影響一定范圍內(nèi)的神經(jīng)元,反而神經(jīng)毒性會(huì)減少。一些前沿研究認(rèn)為,Aβ斑塊的形成可能并非完全是病理性的,而是人體的一種免疫保護(hù)機(jī)制。直接破壞Aβ斑塊,可能會(huì)導(dǎo)致可溶性Aβ從斑塊中釋放出來,并擴(kuò)散至大腦其他區(qū)域,從而引發(fā)一系列新的損傷,這種現(xiàn)象被稱作“揚(yáng)塵”效應(yīng)。

　　不是主動(dòng)停藥,而是被動(dòng)停藥

　　由于不可溶Aβ斑塊本身也確實(shí)具有一定的神經(jīng)毒性,當(dāng)抗Aβ藥物成功使斑塊消失后,患者的疾病癥狀確實(shí)也能在一定程度上得到延緩,但這種改善可能只是暫時(shí)的,因?yàn)榭扇苄訟β的持續(xù)生成和積累仍然是導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變的關(guān)鍵因素。

　　但在 AD 的疾病過程中,Aβ 斑塊的形成只是疾病復(fù)雜病理過程的一部分。即使斑塊消失,導(dǎo)致 Aβ 產(chǎn)生和聚集的潛在機(jī)制依然存在,并持續(xù)造成神經(jīng)元的損傷。

　　而多奈單抗之所以可以停藥,很大程度上是因?yàn)榘邏K的生成速度比較慢,大約需要十余年的時(shí)間,Aβ斑塊才會(huì)重新積累起來——當(dāng)患者腦內(nèi)的斑塊消失,“靶無可靶”時(shí),也就不得不停藥了。

　　侖卡奈單抗能夠?yàn)榛颊邘�來長期獲益

　　那么侖卡奈單抗可以嗎?

　　臨床研究顯示,侖卡奈單抗可以顯著減少患者的Aβ負(fù)荷,亦能降低與Aβ“狼狽為奸”的另一條AD致病通路磷酸化Tau的生物標(biāo)志物水平。并且由于打斷了從可溶Aβ凝聚沉降成不可溶Aβ的中間環(huán)節(jié),患者腦內(nèi)的Aβ斑塊也可以減少。

　　侖卡奈單抗的Ⅲ期臨床研究Clarity AD的長期隨訪顯示,持續(xù)接受治療3年后,患者的臨床癡呆評分的獲益從18個(gè)月時(shí)的0.45分?jǐn)U大到了0.95分。這就比較符合我們對慢性病治療的認(rèn)知,如果能堅(jiān)持長期治療,就有機(jī)會(huì)取得持續(xù)獲益。

　　結(jié)語

　　AD患者的大腦就像一個(gè)年久失修的老房子,遮擋不了風(fēng)雨。住在里面,天花板上到處滴水,夯土墻也被水沁得行將崩塌。傳統(tǒng)的緩解癥狀的AD治療藥物就像是在墻上糊報(bào)紙,勉強(qiáng)讓住在里面得人不會(huì)潮得那么難受,但絲毫無法阻止房屋的損耗。

　　侖卡奈單抗向找到真正的裂縫、漏水點(diǎn)做出了更多探索,并成功清理墻內(nèi)浸水,能夠阻止屋倒房塌。

　　這種診療理念反映出的是一種面對無法治愈的慢性疾病時(shí)應(yīng)該保有的態(tài)度。只要我們能夠持續(xù)抑制疾病的病理生理機(jī)制,也能確保疾病處于一個(gè)相對穩(wěn)定或緩慢進(jìn)展的狀態(tài)。所以我們應(yīng)當(dāng)長期堅(jiān)持使用侖卡奈單抗這種能夠長期治療可改善患者疾病癥狀的抗Aβ藥物,并盡早發(fā)現(xiàn)、治療,取得更多獲益。

（責(zé)任編輯：華康）