2021年12月28日，德琪醫(yī)藥PD-L1/4-1BB雙抗ATG-101注射液的臨床試驗申請獲得NMPA受理，用于治療實體瘤及非霍奇金淋巴瘤，該產(chǎn)品為德琪醫(yī)藥首款雙抗新藥。此前，ATG-101于2021年8月獲得澳大利亞HREC批準臨床，并于2021年10月獲得美國FDA批準臨床。首例患者已在澳大利亞完成給藥。

　　以PD-1/PD-L1抗體為代表的腫瘤免疫治療已經(jīng)取得了一系列突破，然而許多瘤種中PD-1/PD-L1治療的響應(yīng)率并不高，多種機制都會導(dǎo)致PD-1/PD-L1的治療抵抗。

　　聯(lián)合治療以及結(jié)合兩種機制的雙抗則為克服PD-1治療抵抗提供了有力工具。以PD-L1/4-1BB雙抗為例，PD-L1抗體僅能解除癌細胞對T細胞的逃逸，但對于冷腫瘤中的T細胞則缺乏進一步的激活信號，4-1BB通路的激活能有效促進T細胞的激活，將冷腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮[瘤。

　　小鼠腫瘤模型中，德琪醫(yī)藥PD-L1/4-1BB雙抗ATG-101對于PD-(L)1耐藥的腫瘤仍然有很好的抑制活性。

　　對于PD-L1抗體治療耐藥后復(fù)發(fā)的腫瘤模型，ATG-101仍然可以完全抑制腫瘤的復(fù)發(fā)。

　　在分子設(shè)計上，ATG-101也進行了充分優(yōu)化。Genmab的PD-L1/4-1BB雙抗存在“鉤子效應(yīng)”，即1+1的結(jié)合方式不利于最大程度的三聚體形成，從而不利于4-1BB通路的激活。ATG-101經(jīng)過親和力匹配的優(yōu)化(PD-L1為e-10M級別，4-1BB為e-8M級別)則不存在這種效應(yīng)，高濃度時仍然可以保證三聚體的形成，有效激活4-1BB通路并保證PD-L1的最大程度占位。

　　除PD-L1/4-1BB雙抗外，靶向腺苷通路的CD73抑制劑也有望克服腫瘤微環(huán)境的免疫抑制性，從而提高PD-1抗體的響應(yīng)率。2021年9月，阿斯利康公布了PD-L1抗體與CD73抗體或NKG2A抗體聯(lián)合治療NSCLC的二期臨床最新數(shù)據(jù)。

　　德琪醫(yī)藥的ATG-037為國內(nèi)唯一的口服小分子CD73抑制劑。ATG-037與PD-L1抗體聯(lián)用表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)，對于PD-1耐藥的腫瘤仍有抑制活性。

　　除免疫治療外，小分子靶向藥物也體現(xiàn)出與PD-1抗體聯(lián)用的治療潛力，如PD-1+侖伐替尼、PD-1+EGFR TKI不斷取得臨床進展。mTOR抑制劑ATG-008可以通過上調(diào)記憶性CD8 T細胞、促進CD8 T細胞的浸潤等機制，促進T細胞的激活，可以與PD-1抗體聯(lián)用發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)。

　　XPO1抑制劑ATG-010與PD-1抗體聯(lián)用，在多種腫瘤模型中表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)。

　　PD-1抗體可能通過激活A(yù)KT和ERK1/2而促進腫瘤的生長，而ERK1/2抑制劑ATG-017可以阻斷這種效應(yīng)，進一步增強PD-(L)1抗體的抗腫瘤活性。

　　靶向巨噬細胞和治療和靶向T細胞的PD-1，已經(jīng)表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)，如CD47抗體與PD-1的聯(lián)用。圍繞巨噬細胞，德琪醫(yī)藥研發(fā)了LILRB抗體ATG-032和Axl/MerTK抑制劑ATG-041，這兩種新藥都可以將巨噬細胞由免疫抑制的M2極化為具有抗腫瘤能力的M1亞型，并具有與PD-1抗體聯(lián)用的潛力。

　　總結(jié)

　　盡管PD-1抗體已經(jīng)取得了諸多臨床突破，但多個瘤種中都存在很高比例的免疫抑制性冷腫瘤，這些“藍�！贝�表著嚴重的未滿足臨床需求。圍繞PD-1后線治療，德琪醫(yī)藥從靶向巨噬細胞、核輸出抑制劑、腺苷通路、mTOR等多種機制與PD-1抗體的聯(lián)合治療，致力將冷腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮[瘤。雙抗方面，PD-L1/4-1BB雙抗通過巧妙的分子設(shè)計，即合理的親和力匹配克服三聚體形成的鉤子效應(yīng)，最大限度結(jié)合了PD-1通路和4-1BB通路的效應(yīng)，以增強抗腫瘤活性。德琪醫(yī)藥的全方位布局，將為PD-1后線治療提供更多有力工具。

（責任編輯：華康）