目前，醫(yī)生們大多采用對(duì)癥治療及行為和語言綜合治療的方式幫助脆性X綜合征患者改善病情。各國學(xué)者也在探索采用靶向治療、基因療法、蛋白替代等療法，助脆性X綜合征患者擺脫病痛。

　　這是容易被忽視的一群人。他們年幼時(shí)看起來與同齡孩子無異，但隨著年齡增長，他們表現(xiàn)出智力低下、多動(dòng)、焦慮和語言延遲等癥狀，有時(shí)還會(huì)癲癇發(fā)作。他們是脆性X綜合征(FXS)患者，這一病癥在人群中的發(fā)病率約1/4000—1/8000。

　　作為一種由X染色體單基因突變引發(fā)的遺傳性疾病，脆性X綜合征目前尚無特效藥。而由于對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)不足，許多家庭難以在孩子發(fā)育早期進(jìn)行準(zhǔn)確診斷和干預(yù)。

　　目前，醫(yī)生們大多采用對(duì)癥治療及行為和語言綜合治療的方式幫助他們改善病情。各國學(xué)者也在探索采用靶向治療、基因療法、蛋白替代等療法。有研究者呼吁，我國還需建立對(duì)脆性X綜合征的診療指南，構(gòu)建多學(xué)科診療模式，提高對(duì)脆性X綜合征的整體認(rèn)知和診療水平。

　　7月22日是脆性X綜合征關(guān)愛日。脆性X綜合征所來何處，它又是如何作惡的，最新的治療策略有哪些?

　　由基因突變致病，在男性中多發(fā)

　　“脆性X綜合征是一種罕見病，在男性中更為多發(fā)。在男性智力低下人群中，脆性X綜合征患者的數(shù)量僅次于唐氏綜合征�！蹦暇┽t(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院兒童保健科副主任醫(yī)師李榮曾做過統(tǒng)計(jì)，在他2019年12月至2021年6月收治的780例智力低下和患有自閉癥的男童中，有15例被確診為脆性X綜合征。

　　脆性X綜合征，也稱為馬丁-貝爾綜合征。1943年，學(xué)者馬丁和貝爾發(fā)現(xiàn)一個(gè)家族兩代人中的智力低下患者均存在X染色體異常。1991年，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)位于X染色體的脆性X智力障礙1(FMR1)基因，這使脆性X綜合征能通過基因診斷確診。

　　“脆性X綜合征的病因主要是FMR1基因啟動(dòng)子區(qū)域的CGG三核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增。正常人的FMR1基因有6—44個(gè)CGG重復(fù)，而FMR1基因的前突變患者有55—200個(gè)CGG重復(fù)，全突變患者有200個(gè)以上的CGG重復(fù)�！苯�蘇省人民醫(yī)院(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)生殖中心主任醫(yī)師吳畏說，相對(duì)于正常人，CGG重復(fù)增加會(huì)使DNA甲基化異常，使得FMR1基因表達(dá)失活，導(dǎo)致脆性X智力低下蛋白(FMRP)缺失，引發(fā)脆性X綜合征。

　　脆性X智力低下蛋白是一種調(diào)控因子，在神經(jīng)元中大量存在。在大腦發(fā)育過程中，脆性X智力低下蛋白控制幾種關(guān)鍵分子蛋白的表達(dá)。若脆性X智力低下蛋白缺乏，神經(jīng)元會(huì)失去調(diào)控多種信使RNA的能力，從而影響脆性X綜合征患者大腦的功能。

　　有家族遺傳性，部分癥狀與自閉癥相似

　　脆性X綜合征是智力障礙和自閉癥譜系障礙的最常見疾病，部分患者的臨床表現(xiàn)也與自閉癥有一些相似。北京脆性X綜合征關(guān)愛中心(以下簡稱關(guān)愛中心)理事長魏星表示：“目前，人們已發(fā)現(xiàn)800多個(gè)自閉癥易感基因，例如FMR1、MECP2、TSC1/TSC2、PTEN等基因突變，可以引發(fā)自閉癥。自閉癥兒童中有5%—7%為脆性X綜合征�！彼�介紹，脆性X綜合征在國外人群的發(fā)病率是1/4000—1/8000。但在我國，目前還沒有普通人群發(fā)病率的大樣本量調(diào)查數(shù)據(jù)。

　　在李榮接診的脆性X綜合征患者中，脆性X綜合征患者特殊，但有時(shí)也缺乏辨識(shí)度�！八麄儾幌裉剖暇C合征患者那么容易被識(shí)別。在他們很小的時(shí)候，他們的體態(tài)、相貌與正常兒童沒有多少差別，但有的到了兩三歲仍不會(huì)講話、走路，有的八九歲時(shí)身高、體重已經(jīng)超過同齡兒童，長著大腦袋、大耳朵，到了青春期睪丸也要比正常人大�！崩顦s介紹。

　　科技日?qǐng)?bào)記者檢索發(fā)現(xiàn)，在不少關(guān)于脆性X綜合征患者常見的軀體特征中，都有類似的描述：他們發(fā)育較快，前額突出，面形較長，面中部發(fā)育不全，大耳，鼻根寬，下頜大而前突，高腭弓，厚唇且下唇較突出，掌紋出現(xiàn)猿線。大多數(shù)脆性X綜合征患者表現(xiàn)出多動(dòng)、癲癇、焦慮和語言延遲等癥狀。

　　值得關(guān)注的是，脆性X綜合征患者有很強(qiáng)的家族聚集性，李榮告訴記者：“如果母親攜帶突變基因，兒子將有50%的概率患脆性X綜合征，女兒雖然未必一定會(huì)患病，但如果攜帶了突變基因，以后可能也會(huì)生下脆性X綜合征患兒。在我接診的患者中，有4個(gè)家庭就出現(xiàn)了9位脆性X綜合征患者�！彼�回憶，2019年一位媽媽就帶著自己兩歲多的智力發(fā)育落后的小兒子來就診，最終確診為脆性X綜合征，而她的另一個(gè)兒子，也患有脆性X綜合征。

　　已有三個(gè)較有潛力的治療方向

　　早發(fā)現(xiàn)早干預(yù)，將為疾病治療提供重要的時(shí)間窗口。采訪中，多位醫(yī)生、學(xué)者表示，隨著基因檢測水平的提高，目前醫(yī)生已經(jīng)可以通過分子遺傳檢測篩查脆性X綜合征患者。吳畏介紹：“脆性X綜合征確診主要依據(jù)遺傳學(xué)方法，例如通過常規(guī)PCR、甲基化特異PCR等分子遺傳學(xué)方法，檢測CGG的重復(fù)數(shù)量是否異常�！�

　　不過，魏星透露，目前國內(nèi)整體的脆性X綜合征診斷率較低，許多臨床醫(yī)生對(duì)脆性X綜合征了解不多，而脆性X綜合征患者的臨床表現(xiàn)各異，導(dǎo)致診斷率低、誤診率高。“究其原因，一方面是國內(nèi)尚無針對(duì)脆性X綜合征的診斷試劑，導(dǎo)致確診難;另一方面，脆性X綜合征的治療還缺乏有效的藥物，只有幾種藥物處于臨床試驗(yàn)階段�！蔽盒钦f。

　　不過，科學(xué)家們一直在積極尋求如何讓脆性X綜合征患者擺脫病痛。

　　魏星介紹，目前全球有3個(gè)較有潛力的治療方向：一是FMR1基因的藥理學(xué)再激活，這些藥物可影響DNA甲基化和組蛋白修飾;二是用非編碼RNA治療脆性X綜合征;三是基因治療，主要根據(jù)基因組的變化治療脆性X綜合征。

　　隨著對(duì)該疾病分子和生物機(jī)制研究的明確，基因療法、基因再激活和蛋白替代療法被寄予厚望。

　　靶向治療也成為脆性X綜合征治療的趨勢，如Ⅰ類代謝型谷氨酸鹽受體拮抗體、γ氨基丁酸受體激動(dòng)劑等。有研究顯示，該療法可能逆轉(zhuǎn)脆性X智力低下蛋白的缺失，但目前尚處于研究階段。

　　此外，老藥新用的潛力也不可小覷，也有團(tuán)隊(duì)在尋找基于AI的藥物發(fā)現(xiàn)以及誘導(dǎo)多能干細(xì)胞等新興療法中的治療機(jī)遇。

　　亟須確立診療標(biāo)準(zhǔn)、加強(qiáng)研究

　　在特效藥到來之前，人類是否對(duì)脆性X綜合征束手無策?非也。

　　吳畏表示：“母系遺傳是脆性X綜合征常見的遺傳模式，因此產(chǎn)前篩查是防止脆性X綜合征患兒出生的第一道防線。目前只有少數(shù)國家將FMR1基因篩查納入孕婦的常規(guī)檢查。在我國，針對(duì)脆性X綜合征的產(chǎn)前診斷數(shù)量也遠(yuǎn)低于唐氏篩查�！�

　　“如果家族中出現(xiàn)過智力低下、智力障礙伴癲癇、自閉癥等患兒，建議女性在備孕前進(jìn)行優(yōu)生咨詢和產(chǎn)前診斷。若攜帶前突變的FMR1基因，可通過遺傳學(xué)檢測進(jìn)而避免脆性X綜合征患兒出生。”吳畏說。

　　“從臨床上說，行為和語言訓(xùn)練治療是脆性X綜合征的主要治療策略�！崩顦s說。

　　在魏星看來，目前我國還亟須確立脆性X綜合征診療標(biāo)準(zhǔn)�！袄�如如何界定FMR1基因的前突變攜帶者和全突變患者，針對(duì)兩者分別應(yīng)做哪些檢查�！彼�認(rèn)為，明確標(biāo)準(zhǔn)后，不僅可以提高基層醫(yī)院醫(yī)生對(duì)脆性X綜合征的基本認(rèn)識(shí)，也可以幫助基層醫(yī)院做好轉(zhuǎn)診工作。

　　“更重要的是，我們還需要對(duì)脆性X綜合征的診療予以政策支持。目前，我國到底有多少人發(fā)病或者攜帶脆性X綜合征的致病基因，是否可以將其納入罕見病的管理，都需要研究�！彼�表示，將脆性X綜合征納入罕見病目錄，為脆性X綜合征診療提供依據(jù)，將吸引更多的學(xué)者、企業(yè)進(jìn)行學(xué)術(shù)研究和臨床試驗(yàn)，推動(dòng)藥品研發(fā)和患者的康復(fù)治療。

　　“我們也希望能構(gòu)建多學(xué)科診療模式，加大科研投入，建立研究隊(duì)伍和合作培訓(xùn)網(wǎng)絡(luò)，突破臨床治療難點(diǎn)�！蔽盒钦f。

（責(zé)任編輯：華康）